自2019年底新冠病毒（SARS-CoV-2）爆发以来，全球公共卫生面临了严峻挑战。该病毒通过其刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞的ACE2（血管紧张素转换酶2）受体结合，从而实现感染。这一过程涉及复杂的膜融合机制，从ACE2受体的初步结合到S1亚单位的脱落，最终形成六螺旋束（6-HB）结构，促进病毒与宿主细胞膜的融合。

然而，S蛋白在ACE2结合与S1脱落之间所处的早期融合中间态（E-FIC）的结构和功能特性尚未明确，这一知识盲点在抗病毒药物开发中显得尤为关键。对此，复旦大学邢立晓研究小组在《Cell》期刊上发表的研究“Early Fusion Intermediate of ACE2-Using Coronavirus Spike Acting as an Antiviral Target”对ACE2依赖性冠状病毒S蛋白的早期融合中间态进行了系统解析，揭示了其作为抗病毒靶点的潜力，为新的抗病毒策略的开发提供了重要依据。

研究团队采用低温电子显微镜（Cryo-EM）技术，成功解析了ACE2诱导下S蛋白早期融合中间态（E-FIC-S-ACE2复合物）的结构，发现S蛋白在ACE2诱导下形成独特构象，暴露出在膜融合中起关键作用的HR1结构域，显示出其作为潜在抗病毒靶点的可能性。HR1的暴露为未来设计融合抑制剂提供了重要的结构基础。

基于这一发现，研究小组设计了一种靶向HR1的蛋白分子ALSE，旨在特异性阻断病毒的融合过程。体外实验显示，ALSE对ACE2依赖性冠状病毒具有显著的抑制作用，而对非ACE2依赖性病毒则毫无影响，展现出其高特异性。这一发现进一步表明，E-FIC是新冠病毒感染过程中的独特靶点，而ALSE能够通过靶向HR1有效阻止病毒入侵。

研究还利用荧光聚焦实验验证了ALSE对真实冠状病毒的抑制和病毒颗粒灭活能力，显示出其可能的广谱抗病毒效果。此外，通过分析S2亚单位切割位点对ACE2诱导的HR1构象变化的影响，研究揭示了S蛋白融合构象转换的动态分子机制，确认了S2’位点切割是HR1暴露与膜融合的关键步骤。

尽管本研究取得了重要突破，但仍存在局限性，例如使用的S蛋白构建缺乏跨膜区域，限制了对完整融合过程的模拟。此外，高分辨率E-FIC-PG复合物的结构尚未获得，缺乏非人灵长类模型的验证，未来需要进一步优化实验设计。

ACE2作为一种广泛表达于人类肺、肾、心脏等组织的膜结合型金属蛋白酶，主要通过转化血管紧张素II（AngII）为血管紧张素1-7（Ang1-7）来调节生理过程。在冠状病毒感染中，ACE2通过与S蛋白的受体结合域（RBD）相互作用，参与病毒的细胞入侵过程，成为疫苗与抗病毒药物开发的关键靶点。

近年来，针对ACE2的研究主要集中在以下方向：中和抗体的开发、小分子抑制剂筛选、融合抑制剂的设计以及ACE2调控疗法的探索。然而，ACE2的双重角色（作为病毒受体和生理调节因子）使得其靶向药物设计需平衡抗病毒效果与潜在的生理副作用。

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