2024年11月20日，Jazz Pharmaceuticals宣布其针对HER2的双抗药物Zanidatamab获得FDA的加速批准，可用于治疗曾接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性（HER2+，级别为IHC3+）胆道癌（BTC）成人患者。Zanidatamab成为第一款获批上市的HER2双表位双抗药物。

紧接着在2024年12月4日，Merus NV宣布FDA批准BIZENGRI®（zenocutuzumab-zbco），用于治疗晚期不可切除或转移性、并携带NRG1基因融合的胰腺癌（PDAC）或非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这些患者在之前的全身治疗中或治疗后出现了疾病进展。Zenocutuzumab不仅是全球首批HER2×HER3双抗，也是FDA首个专门针对NRG1+晚期不可切除或转移性PDAC和NSCLC的疗法。

HER2（人类表皮生长因子受体2型）是一种在多种癌症中，包括乳腺癌和胃癌，普遍存在的分子靶点。人类表皮生长因子受体（HER）由四种跨膜酪氨酸激酶受体组成：EGFR（也称为HER1）、HER2、HER3和HER4。这些受体能够形成同二聚体和异二聚体，从而调控细胞的生长、分化和存活。HER2的过度表达与侵袭性肿瘤之间的关系使其成为重要的抗癌药物研发靶点。

根据研究，HER受体家族的胞外结构域由四个子结构域（I-IV）组成，并且其胞外结构域仅存在两种形式：束缚形式和延伸形式。在束缚形式下，子结构域II和IV之间的相互作用使得ECD无法介导二聚化；而在延伸形式下，受体的二聚化元素完全暴露，促进二聚化和信号传导。HER2的特点是以组成性延伸形式存在，这使其成为其他HER家族成员的优选结合伙伴，并解释了它在肿瘤发展中的重要性。

目前针对HER2的治疗主要集中在单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及抗体-药物偶联物（ADC）。这些药物的作用机制主要通过与HER2蛋白胞外结构域结合，抑制HER2异二聚体的形成，调节信号通路，并募集免疫细胞进行抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。代表性药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和ZW25，其中ZW25是一种双特异性抗体，能够靶向HER2胞外区域的两个关键结合位点。

尽管HER2靶向药物研发取得了显著进展，但耐药性和疗效差异依然是治疗中的主要挑战之一。HER2阳性癌症在治疗过程中可能会经历适应性变化，导致抗HER2药物失效。因此，开发新疗法以克服耐药性依旧是重要的研究方向。

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